La resistencia a la insulina es una característica común de la obesidad y la DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y comprende al tejido adiposo disfuncional, señalización de insulina lipotóxica seguida de glucotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación de bajo grado (Mastrototaro & Roden, 2021).La resistencia a la insulina se manifiesta principalmente por una disposición de glucosa no oxidada en respuesta a la insulina, así como una reducción de la supresión de la lipólisis y la producción de glucosa hepática. Aunque la resistencia a la insulina frecuentemente conduce a DM2, se desarrolla inicialmente como una respuesta fisiológica adaptativa a la obesidad, que resiste la presión anabólica de la insulina destinada a reducir el almacenamiento excesivo de nutrientes (Reilly & Saltiel, 2017; Asghar & Sheikh, 2017).
Numerosos estudios muestran un vínculo directo entre la inflamación y la resistencia a la insulina (Hotamisligil, 2006; Lumeng & Saltiel, 2011; Olefsky & Glass 2010). La sensibilidad a la insulina está relacionada con la reducción del peso corporal y la disminución de la inflamación sistémica de bajo grado (Roager, et, al., 2019). La acumulación excesiva de lípidos ectópicos provoca inflamación local y resistencia a la insulina. De hecho, la sobrenutrición desencadena respuestas inflamatorias descontroladas que llevan a una inflamación crónica de bajo grado y, por lo tanto, fomenta la progresión de la resistencia (Longo, et, al., 2019). En general, los individuos obesos con resistencia a la insulina muestran un alto grado de inflamación del tejido adiposo, mientras que los individuos obesos que permanecen sensibles a la insulina no presentan esta característica.
Se han sugerido varias vías de señalización involucradas entre la infamación y el metabolismo como el eje IKKβ/NFκB y JNK1 (I-Kappa-B Kinase beta, IKKβ, c-Jun N-terminal Kinase, JNK) que se expresan tanto en células mieloides como en células que son blanco de acción de la insulina como los adipocitos, hepatocitos y miocitos (Arkan, et al., 2005; Hirosumi, et al., 2002). La activación de JNK conduce a la fosforilación en residuos de serina, en lugar de los residuos de tirosina, del receptor IRS-1 (Insulin Receptor Substrate1, IRS-1) que se comporta como fosforilación inhibitoria, bloqueando así los eventos de señalización mediados por la insulina (Zick, 2005). Las citocinas TNFα, IL-1β e IL-6 tienen su efecto local sobre los adipocitos, así como su acción sistémica sobre las células en que actúa la insulina en tejidos periféricos como el hígado y el músculo, jugando un papel importante en el desarrollo de la resistencia a la insulina (Hotamisligil, 2006). Los leucotrienos B4 (LTB4) actúan como estímulo de la estabilización del ARN mensajero y síntesis y secreción de TNFα e IL-6 y la lectina galectina-3 (Gal-3), producida principalmente por los macrófagos, que favorece la secreción de glucosa e insulina apoyando al fenómeno de resistencia a la insulina (Li, et al., 2015; Li, et al., 2016). La obesidad influye en el nivel global de metilación del ADN en el tejido adiposo visceral, principalmente de la metiltransferasa DNMT3a, existiendo una correlación positiva entre la metilación del ADN y la resistencia a la insulina (Małodobra-Mazur, et, al., 2019), ya que algunos genes de la vía de la insulina están regulados epigenéticamente por la metilación del promotor.
La producción de ATP (Adenosine Triphosphate, ATP) está elevada en células sensibles a la insulina en condiciones de obesidad, independientemente de la demanda de energía, a lo cual se le denomina sobrecalentamiento mitocondrial. Este fenómeno ocurre debido al suministro excesivo de sustrato a las mitocondrias, lo que lleva a la producción de ATP adicional. La sobreproducción de ATP contribuye a la resistencia sistémica de insulina a través de varios mecanismos de inhibición (Ye, J. 2021), como, por ejemplo: a) reducción en la actividad de la AMPK (adenosin-mono-phosphate kinase) conduciendo a una regulación negativa del transportador de glucosa Glut4 e inhibiendo la captación de glucosa estimulada por insulina (Garcia, & Shaw, 2017); b) conducir a un incremento de citocinas como el TNF- α en el hígado para inhibir la actividad de la enzima IDE (insulin-degrading-enzyme) y c) promover la eliminación de insulina mediante la activación directa de la DIE (Lee, et. al., 2017).
Por otra parte, los factores bioactivos derivados del adipocito conocidos como adipocinas influyen en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, la inflamación, función vascular y la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético. La acción distinta de las adipocinas y la diafonía con otros sistemas de órganos forman parte importante en la inducción de los efectos adversos sobre la salud de los individuos obesos (Reuter & Mrowka, 2019).
Las adipocinas son una clase de proteínas que se secretan principalmente desde el tejido adiposo (grasa). Estas moléculas desempeñan roles significativos en varios procesos metabólicos, incluyendo la regulación del apetito, el metabolismo de la energía, la inflamación y la sensibilidad a la insulina. Su relación con la resistencia a la insulina es un área de gran interés en el estudio de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2.
